Mitochondien, Nitrostress, Mitochondropathie

Mitochondien, Mitochondropathie, Nitrostress

Nitrostress, Nitro-Stress

Die Belastung mit Stickstoffen ist neben der oxidativen Belastung ein weiterer Parameter, der für eine optimale Gesundheit essentiell ist. Wie der Name schon sagt, wirkt Stickstoff erstickend auf die Zellatmung, wodurch Müdigkeit, Erschöpfung, CFS und Energielosigkeit entstehen können, die, wenn die Ursache nicht erkannt wird, schwer zu therapieren sind.

So wie auch beim oxidativen Stress, wo freie Sauerstoffradikale das Gleichgewicht im Körper zugunsten Oxidationsfördernder Prozesse verschieben, wird von Nitrostress gesprochen bei einer überschießenden Bildung des Radikals Stickstoffmonoxid (NO) und seiner Folgeprodukte.
Peroxinitrit, Nitrotyrosin und Nitrophenylessigsäure. Stickstoffmonoxid (NO), kann in fast allen Zellen des menschlichen Körpers entstehen. Wegen seiner geringen Größe und hohen Fettlöslichkeit wandert NO schnell durch biologische Membranen/Zellwände. Es hat zwar eine kurze Wirkungsdauer, hat dafür aber eine hohe biologische Aktivität. In Kombination mit Sauerstoff wird aus NO schnell Nitrit und Nitrat.

Ursachen für eine erhöhte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und seiner Folgeprodukte sind:

• Entzündungsreaktionen
• Fremdstoffexpositionen (vornehmlich durch Chemikalien, Schwermetalle)
• Medikamente (z.B. Antibiotikatherapie, Zytostatika, Statine, Langzeitnitrate, Potenzmittel)
• Nikotin
• physischer und psychischer Stress
• Bewegungsmangel
• starke körperliche Belastung mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch
• zahlreiche Nitrit- und Nitrat-Lieferanten begünstigen die Anhäufung von NO: so beispielsweise Stickstoffdünger in der Landwirtschaft, Lebensmittelzusätze, Konservierungsstoffe von Fleisch- und Wurstwaren, Getränke, Trockenmilch, Blatt- und Wurzelgemüse

Die Auswirkungen einer überschüssigen NO-Bildung und seiner Folgeprodukte finden wir in vielen Bereichen wieder. Hohe Mengen an NO hemmen z.B Enzyme der Zellatmung und Energiegewinnung in der Zelle. Dies betrifft vor allem Zellen mit einem hohen Energiebedarf wie Nervenzellen, die Muskeln, den Herzmuskel und die Zellen des Immunsystems. Erhöhte NO-Konzentrationen erzeugen einen chronischen (teils extremen) Energiemangel, zudem schädigen NO-Verbindungen das Erbgut jeder Zelle. Auch sind negative Auswirkungen auf das Entgiftungssystem zu finden, so dass sich giftige Stoffe wie z.B. Oxy-LDL oder Homocystein anhäufen. Dieser Energiemangel beim Nitrostress führt zu massiven Stoffwechselstörungen. Dies betrifft auch den Cholesterinstoffwechsel: NO hemmt den Abbau von Cholesterin zu Gallensäuren wodurch die Cholesterinwerte steigen. Diese Gallensäuremangel führt zu einer gestörten Fettverdauung mit häufigem Stuhlgang. Aufgrund des gestörten Cholesterinstoffwechsels ist auch die Steroidhormonbiosynthese erheblich beeinträchtigt.

So finden sich folgende Störungen

• Vitamin B12-Mangel
• Cholesterinerhöhung
• eingeschränkte Steroidhormonsynthese
• verminderte Bildung der Schilddrüsenhormone
• Störung der Blutfarbstoffsynthese
• Störung der Neurotransmittersynthese (umgangssprachlich: Glückshormon)
• Störung der Melatonin und Melaninbildung (Schlaf/Haut)

Die komplexen Funktionsstörungen
(auf zellulärer und mitochondrialer Ebene) führen zu Krankheitsbildern wie:

• chronisches Müdigkeitssyndrom
• multiple Chemikalienempfindlichkeit
• Fibromyalgie
• post-traumatischen Stresserkrankungen
• chronischen, bzw. chronifizierten Infektionen (z.B. Ebstein Bahr virus, Borreliose, u.s.w.)
• chronisches Energiedefizit, was sich in einer extremen physischen und psychischen Erschöpfung mit immer länger werdenden Erholungsphasen äußert. Das Konzentrationsvermögen ist äußerst eingeschränkt, Ausdauerleistungen sind kaum mehr möglich
• chronische Immunschwäche mit rezidivierenden therapieresistenten Infekten.

Bisherige Untersuchungsverfahren waren nicht in der Lage, die komplexe Auswirkung des Nitrostresses auf zellulärer und mitochondrialer Ebene zu erfassen. Neuere Untersuchungsverfahren, die in der Labordiagnostik eine hohe personelle und apparative Ausstattung erfordern, sind in der Lage Nitrostress festzustellen. Somit stehen erstmalig objektive und reproduzierbare Laborparameter für bislang als psychisch oder psychosomatisch bedingte Erkrankungen zur Verfügung, aus denen sich auch neue therapeutische Leitlinien ergeben.

Nitrostress
Nitrostress = Erhöhung von NO(Stikstoffmonooxyd) in der Zelle, welches sich wie der Name schon sagt, erstickend auf die Zellatmung und Ernergiegewinnung auswirkt.

Wie kann es untersucht werden?

1. Morgenurin
– Citrulin, ist Nebenprodukt der NO (Stikstoffmonooxyd) Bildung, ist somit Äquivalent zur Stikoxydproduktion
– Methylmalonsäure (zeigt Vit b 12 Mangel)
– Nitrophenylessigsäure, ist Abbauprodukt von Nitrotyrosin, zeigt eine erhöhte Ausscheidung/eine vermehrte Bildung von Peroxinitrit an dies wiederum inhibiert den Typtophan- und Tyrosinstoffwechsel, dadurch kommt es zu einer eingeschränkten Biosynthese von Serotonin (Glückshormon), Melatonin(Schlafhormon), Katecholaminen, Schilddrüsenhormonen und Melanin.
Normwerte
• Methylmalonsäure < 0,230 mg/g Kreatinin
• Citrullin < 2,9 mg/g Kreatinin
• 3-Nitrophenylessigsäure < 3,0 ?g/g Kreatinin

2. Nitrotyrosin im Blut (entsteht durch Anlagerung von Peroxinitrit an Tyrosin)

Ursachen erhöhter NO Konzentrationen:

– Entzündungen,
– Hyposxie (sauerstoffmangel) – dadurch gibt es eine Vasodilatation (Blutgefäßerweiterung)
– Fremdstoffexposition, Nikotin, Medikamente (Antibiotika, Zytostatika, Statine, Langzeitnitrate),
– nitratreiche Nahrungsmittel (u.a. Konservierungssoffe von Fleisch und Wurstwaren, Trockenmilch, Blatt und Wurzelgemüse) ,
– sowie physischer und psychischer Stress.

Symptome:

NO = Stikoxid/Stikstoffmonooxid Wirkungen:
– ist wichtig für den Schutz des Zellkerns
– aber hemmt Mitochondrien, was zu Energielosigkeit führt, Erschöpfung, weil es die Pyrovatdehydrogenase hemmt die die Kohlenhydrate in die Mitochondrien einschleust, also Kohlenhydrate Stau führt zu einer vermehrten Laktatproduktion und das gibt intracelluläre Acidose!!(Übersäuerung)
– beeinflusst Cholesterin,
– Hämsynthese und Vit B12 Spiegel
– vermindert Synthese von: Melantonin, Katecholamin, Schilddrüsenhormon, Melanin,
– Vasodilatation = Senkung des Blutdrucks
– Neurotransmittersynthese
– No steigert die Durchblutung, je schneller Blut sich bewegt desto mehr NO, Statine regen NO produktion an.
– Blockiert die ATP-Synthese (Energiegewinnung in den Zellen) -> Folge: Müdigkeit, Leistungsverlust
– Aktiviert Glutamat-Rezeptor
– Aktiviert COX-Enzyme = chronische Entzündungen der Haut, Gelenke, Wirbelsäule
– Hemmt Proteine und löst Sekundärerkrankungen wie Autoimmunerkrankungen aus.

Ursachen:NO (= Stickstoffmono Oxyd) erhöht –> verursacht auch eine verstopfte Nase. NO – ist ein Botenstoff des menschlichen Organismus – wird von der Innenschicht der Blutgefäße, dem Gefäßendothels mit hilfe des Enzyms NO-Synthase (eNOS) aus Arginin gebildetHalbwertzeit 6 – 10 Sekunden, damit lokal diffusionsfähigverhindert die Radikalbildung in den Blutgefäßen NO ist ein wichtiger Neurotransmitter NO Funktionen: Hemmung der Thrombozytenaggretation, RR Senkung durch Gefäßerweiterung, Hemmung der Lipidperoxithase, Senkung des Arteriosklerotischen RisikosNO mangel –> kann zu Errektionsprobleme führenNO kann Mitochondrien produzieren (lt. Dr. Löffler, Berlin)NO kann in Zellen gespeichert werden braucht aber EisenNO – Charakterisierung• farbloses und wasserlösliches Gas• besitzt ein ungepaartes Elektron (Radikal) – ausgeprägten biologischen Effekte• kann in wässrigen Lösungen und über Zellmembranen frei diffundierenEndogenes NOwird von dem dem Enzym NOS (NO-Synthase) aus L-Arginin gebildet (Arginin + Sauerstoff –> NO + Citrullin)Endotheliale NO-Synthese (eNOS). NO wird in den Innenwänden der Arterien gebildet.Neuronale NO-Synthese (nNOS), der Bildungsort ist die NervenzelleInduzierbare NO-Synthese (iNOS) als Faktor des Immunsystems. Die induzierbare Form steigt bei Infekten durch Bakterien, Viren, Parasitosen, aber auch durch Chemikalienbelastungen an.Mitochondriale NO-Synthese (mtNOS). Mitochondrien bilden NO als Stoffwechselregulator für die oxidative Phosphorylierung und damit die zelluläre ATP-Synthese.NO Isomere Stimulierung Wirkdauer Wirkort (hängt von der Wirkdauer der Enzyme ab)eNO Ca-abhängig 1-5 sek. EndothelnNO Ca-abhängig 1-5 sek. NeuroneniNO Viren, Bakterien, Parasiten Tage systemischmtNO ??? Tage/Wochen MitochondrienNO ist erhöht bei:Entzündungen, chron . EntzündungenHyposxie – dadurch vasodilatationFremdstoffexposition,Nikotin,Medikamente (Antibiotika,Zytostatika,Statine,Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle,Langzeitnitrate, Cholesterinsenker, Antidiabetika, best. AntibiotikaAntihypertonika),NitratreicheNahrungsmittel(u.a. Konservierungssoffe von Fleisch und Wurstwaren, Trockenmilch, Blatt und Wurzelgemüse) ,  Nitratbelastung der verschiedenen GemüseartenHoher Nitratgehalt (über 1000 mg/kg): Kresse, Spinat (tiefgefroren), Eissalat, Kopfsalat, Rettich, Kohlrabi, Fenchel, Rote Rüben, RadieschenMittlerer Nitratgehalt (500 – 1000 mg/kg): Endivien, Mangold, Chinakohl, Grünkohl, Knollensellerie, Spinat, Zuccini, Kohlrüben, PetersilienblätterNiedriger Nitratgehalt (100 – 500 mg/kg): Rotkohl, Weißkohl, Blumenkohl, Wirsing, Brokkoli, Chicoree, Karotten, Auberginen, Porree (Lauch), Gurken, Kartoffeln, Hülsenfrüchte (z.B. Erbsen)Niedriger Nitratgehalt (unter 100 mg/kg): Rosenkohl, Schwarzwurzel, Zwiebeln, Spargel, Tomaten, Paprika, Zuckermais, ChampignonsHWS tarumata,sowioe physischer und psychischer Stress.Medikamente Antihypertonika (ACE-Hemmer, AT-Blocker) Antiarrhythmika â-Blocker Statine Metformin Potenzmittel InsulinsensitizerHyperoxiechronischer DysstressBestrahlungAltwerden – sehr lebensgefährlich!Vererbung Xenobiotika Gewerbegifte Biocide Schwermetalle AntibiotikaHypoxie und Reperfusion, z. B. Genickgelenksinstabilität, Infektionen/ImpfungenLangzeitnitratePotenzmittelStatine (Cholesterinsynthesehemmer)Antibiotika (Doxycyclin u. a. )Kardiaka (Enalapril)Arginin
Medikamente biochemische WirkungCholesterinsynthesehemmer NO-Synthese steigt Coenzym-Q10-Synthese sinktAntihypertonika, z. B. Enalapril NO-Synthese steigtBeta-Blocker, z. B. Nebiled NO-Synthese steigtLangzeitnitrate und Nitratsprays NO-Freisetzung steigtASS Vitamin-B12-, Vitamin-MangelProtonenpumpenhemmer Vitamin-B12-MangelTriglyceridsenker (Fibrate) MitochondrienschädigungPotenzmittel, z. B. Sildenafil NO-Synthese steigtorale Antidiabetika wie Metformin Mitochondrienschädigung mit LaktazidoseAmiodaron Laktazidose durch MitochondrienschädigungArginin NO-SteigerungNitrosativerstress und Oxidativerstress hängen oft miteinander zusammen
Entdeckung: Dr. Pall
Theorie:erhöhte Konzentration an NO –> Abnahme an ATP aber der Anteil von freien Radikalen (oxidativer Stress) nimmt zuNO blockt alle Eisenhaltigen Enzyme, besonders FeS-haltige Enzyme –> verminderte ATP Bildung und NADH Bereitstellung / Cholesterinanstig (Diatresistent (Pyrovatdehydrogenase wird bei Nitrostress gehemmt und es kommt zu einem Umbau zu Milchsäure –> geringere ATP Produktion –> Übergewicht / ständiges Hungergefühl)  Übergang von Pyruvat zu Acetyl-CoA ist gestörtendogenes NO wird aus Arginin + Sauerstoff gebildet  –> NO + Citrolinblockiert Citratzyklus NADH – Synthese –> Energiemangelohne NO keine Eosinophelie!! 90 % der Nasen und Rachenpolypen, M. Crohn, Neurodermitis, Colitis Ulcerosa, athopisches Ekzem, Asthma Bronchiale, Rheumatoidarthritis, Panenteritis nodosa, Malignome, eosinophile Ösophagitis, postinfektiöse Eosinophelie
NormwerteMethylmalonsäure < 0,230 mg/g Kreatinin (zeigt B 12 Mangel)HolotranscobalaminCitrullin < 2,9 mg/g Kreatinin3-Nitrophenylessigsäure < 3,0 ?g/g KreatininS 100 leicht erhöhte Werte: Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, bis 2,0 µg/l schweren bakteriellen Infektionen, über 2,0 µg/l vaskulären Schäden, Herzinfarkt, zerebrale Ischämie
Nitrotyrosin im Blut ( entsteht durch Anlagerung von Peroxinitrit an Tyrosin) Nitrotyrosinmessungen sind sehr ProbeninstabilMitrochondriale Aktivität der Zellmembran
Ursachen:
NO ist erhöht bei:chron. Entzündungen, Hypoxie – dadurch vasodilatationFremdstoffexposition,Nikotin,Medikamente (Antibiotika,Zytostatika,Statine,Langzeitnitrate),nitratreicheNahrungsmittel(u.a. Konser4vierungssoffe von Fleisch und Wurstwaren, Trockenmilch, Blatt und Wurzelgemüse) , HWS instabilität (laut Kublinski)sowie chron. physischer und psychischer Stress.Medikamenten (ß-Blocker, Cholesterinsenker, ASS, Arginin, Protonenpumpenhemmer, Potenzmittel, ….)
Symptome:
Diabetes Typ 2, chron. Müdigkeit NO = Stickoxid- Stickstoffmonoxid verursacht: (ist aber auch wichtig für den Schutz des Zellkerns)-hemmt Mitochondrien was zu Energielosigkeit führt, –> ständiges Hungergefühl um Energiedefizit auszugleichen-Erschöpfung, weil es die Pyrovatdehydrogenase hemmt die die Kohlenhydrate in die Mitochondrien einschleust, also KH Stau ergibt Laktatproduktion und das gibt intracelluläre Acidose!!-beeinflusst Cholesterin,-Hämsynthese und Vit B12 Spiegel-vermindert Synthese von: Melantonin, Katecholamin, Schilddrüsenhormon, Melanin, -vasodilatation-senkiung des Blutdrucks-Neurotransmittersynthese -No steigert die Durchblutung, je schneller Blut sich bewegt desto mehr NO, Statine regen NO produktion an.
Mundgeruch — > Acetongeruch
Nitrosativer Stress Blockiert die ATP-Synthese (Energiegewinnung in den Zellen ) Folge: Müdigkeit, Leistungsverlust Aktiviert Glutamat-Rezeptor Aktiviert COX-Enzyme = chronische Entzündungen der Haut, Gelenke, Wirbelsäule Hemmt Proteine und löst Sekundärerkrankungen wie Autoimmunerkrankungen aus
Klinische Auswirkung des nitrosativen Stresses? NO führt zur Aktiverung des Enyzms Guanylatzyklase? Relaxation der glatten Muskulatur? Folge: Vasodilatation – orthostatische Intoleranz – Kopfschmerz (zentrale Vasodilatation)
Syntheseweg:
Endotheliale NO-Synthese eNOS wird in den Innenwänden der Arterien gebildet (Ca-abhängig) Wirkdauer 1-5 sec./Wirkart EndothelNeuronale NO-Synthese(nNO) Bildungsort Nervensystem (Ca-abhänig) Wirkdauer 1-5 sec./Wirkart Neuroneninduzierbares NO.Sythese (INOS) als Faktor des Immunsystems (steigt bei Infekten durch Baktereien, Viren, Parasitosen aber auch duch Chemikalienbelastung), Wirkdauer Tage/Wirkart systemisch –> Citrullin Messung im Urin(entsteht aus Arginin)Mitochondriale NO (mtNOS) Mitochondrien bilden NO als Stoffwechselregulator für die oxidative Phosphorylierung und damit die zelluläre ATP-Synthese, Wirkdauer Tage-Wochen/Wirkart Mitochondrien
Physiologische Funktion von NO
NO hat die Eigenschaft, sich an Eisen-, besonders an FeS-haltige Enzyme zu binden und diese zu blockieren Hemmung der FeS-haltigen Leber-7á-Hydroxylase, die die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren bewerkstelligt (Cholesterinanstieg!!!), Hemmung der FeS-haltigen Aconitase im Zitronensäurezyklus. Damit wird die Umwandlung von Zitronensäure in Isozitronensäure gehemmt (mangelhafte Bereitstellung von NADH) –> Energieträger aus Kohlenhydraten können nicht verwertet werden. Sie blockieren zusätzlich die Energieerzeugung (Pyruvatdehydrogenase-Defizit in den Mitochondrien), so dass durch Aufnahme von Kohlenhydraten das Energiedefizit nicht korrigiert, sondern verstärkt wird. / Eiweiße und Fettsäuren können energetisch besser verwertet werden, da sie über Acetylcoenzym A in den Zitronensäurezyklus eingeschleust werden können Weitere eisenhaltige Enzyme, die auf NO reagieren, sind:Ferrochelatase Störung der Hämsynthese ( Porphyrinopathien) Myeloperoxidase InfektanfälligkeitSD-Peroxidase SchilddrüsenfunktionsstörungenCYP 450 Enzyme Entgiftungsstörungen (Phase I)Leber-7á-Hydroxylase Hypercholesterinämie
NO reguliert den Blutdruck (weitet die Gefäße) –> Aufgrund seiner kleinen Molekülgröße kann NO ungehindert in die Gefäß-Muskelschicht diffundieren, wo es eine aktivierende Wirkung auf die Guanylatcyclase ausübt. Dieses Enzym bildet den Botenstoff cGMP, der über weitere Schritte eine Erschlaffung der Gefäßmuskulatur bewirkt – das Gefäß erweitert sich.Die erschlaffende Wirkung betrifft nicht nur die MuskulaturNO hemmt Oxidation von Mangan, Kupfer, Cobalt, Schildrüsenperoxidase
Q10 /Harnsäure inhibiert Peroxinitrit (ONOO) Peroxinitrit hemmt Atmungskette irreversibel –> NO hemmt Atmungskette reversibelPeroxinitrit inaktiviert durch Thyrosin – Nitration die mitochondriale Mn-SOD-2 und die zytosolische Cu/Zn-SOD-1 NO oxidiert irreversibel B 12NO hemmt CytP450
Hintergrund:No hat folgende Folgen:- blockt alle Eisenhaltigen Enzyme- Oxidation von Transitionsmetallen Eisen, Mangan, Kupfer, Cobalt, SelenSH-Oxidationen, z. B. GSHNitrosylierung von AminosäurenDNA-Schädigung und Hochregulierung der Poly-ADP-Ribosylase (PARS) (hemmt Glykogenolyse)besonders vulnerabel: FeS-Enzyme! Citratcyclus (Aconitase, Succinat-Oxidase) 7á-Hydroxylase mt-Atemkomplexe I, II, III Hämproteine (Cyt, P450, Ferrochelatase, Peroxidasen)
Zucker/KH macht müde
Peroxynitrit macht krank –> Nitrotyrosin wird gebildet (Tyrosin-, Tryptophan- und Ulbichinonsynthese wird gehemmt)
Mitochondriendefekt – Membranfunktionsschutz / MembrandefektMembranschaden (Toxine) –> Q 10oxidativer Stress –> Q 10Nitrosativer Stress –> B 12
einmal Mitochondriopathie bedeutet immer Mitochondriopathien
Beschwerden: Müdigkeit (postprandiale Müdigkeit/Tiefschlaf)Leistung, Konzentration Verdauungsbeschwerden, Sodbrennen, Schmerzen, LWS-Schmerzen, Gelenksteife, Pat. fühlt sich Zerschlagen / kaputtfrüh Nasengänge zu Spätfolgen: Canditosekurze Essintervalleverträgt keinen AlkoholDurchschlafstörungen, morgen lange AnlaufzeitFressattacken auf \“Süßes\“, Späthunger morgentliche Inapparenz
Psychische Probleme machen Mitochondrien kaputt -> 1.) B 12 / 2.) Q 10 / 3.) Manager aus dem Verkehr ziehenbei der Therapie mit Q 10 muß dieses im Überfluss da sein
Bei Mitochondropathien handelt es sich um Defekte von Enzymen, die an der Energiegewinnung der Zellen beteiligt sind.Da die Hauptfunktion der Mitochondrien in der Bereitstellung von Energie (ATP) besteht, sind v.a. Organe betroffen, in denen viel Energie bereitgestellt werden muss, also z.B. in Gehirn, Herz oder Muskulatur.Mitochondriopathien werden nur über die Mutter vererbt (Mitochondrien sitzen im Mittelstück der Spermien, das bei der Befruchtung abgeworfen wird, und außerhalb der Eizelle verbleibt.)Auslöser der degenerativen Prozesse ist Nitrosativer Stress, der Strukturen und Genom von Mitochondrien schädigt.Chronischer nitrosativer Stresses führt zu irreversiblen Genschäden der mtDNA und FolgeerkrankungenSind etwa 60% der Mitochondrien geschädigt, treten Symptome einer chronischen Krankheit auf.
Ursachen von Nitrosativem Stress: [Pall et al. 2007; Kuklinski 2006, 2007]Umweltgifte: Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle, nitratreiche NMMedikamente: Langzeitnitrate, Antihypertonika, Cholesterinsynthesehemmer, Antidiabetika, mitochondrienschädigende Antibiotika, usw.Chronischer Stress, chronische EntzündungenHWS-TraumenImpfungen (erhöhen den NO-Siegel um 30 %)
Nachlassen mitochondrialer Energiebildung:Ausdauer (Muskelkraft)KonzentrationsfähigkeitGedächnis (Demenz/Alzheimer)Sehkraft (AMD)Riechvermögen –> Parkinson Frühzeichen!!!HörvermögenKnochbelastbarkeitHautelastizitätbekommen oft schlecht Luft (Bisphosphoglycerat hemmt Hb –> Erschöpfung)